Avances en tratamientos con células madre y terapia génica.

Resumen

Las tecnologías actuales que se han aplicado a la ciencia médica son prometedoras para la salud tanto del ser humano como para los pacientes veterinarios. Entre ellas, destacan dos importantes desarrollos: la terapia génica y la terapia regenerativa basada en células madre. Ambas prometen mejorías significativas en enfermedades que hasta ahora han resultado ser obstáculos importantes para la salud de los pacientes, como es el caso de inmunodeficiencias, distintos tipos de cáncer, trastornos genéticos, musculares y neurodegenerativos, e incluso algunas enfermedades infecciosas. Sin embargo, resulta fundamental realizar más estudios tanto básicos como clínicos que respalden científicamente sus beneficios específicos y permitan definir protocolos precisos en aspectos como la dosificación, las vías de administración, la cantidad de infusiones y el origen de las células.

Palabras clave: células madre, terapia génica, sistema inmunitario, aplicaciones en veterinaria

Abstract

Current technologies applied to medical science are promising for the health of both humans and veterinary patients. Among them, two important developments stand out: gene therapy and stem cell-based regenerative therapy. Both promise significant improvements in diseases that have so far proven to be major obstacles to patient health, such as immunodeficiencies, different types of cancer, genetic, muscular, and neurodegenerative disorders, and even some infectious diseases. However, it is essential to carry out more studies, both basic and clinical, that scientifically support their specific benefits and allow defining precise protocols in aspects such as dosage, administration routes, number of infusions, and the origin of the cells.

Keywords: stem cells, gene therapy, immune system, veterinary applications

Introducción 

Desde que se descubrió la presencia de células madre (CM) en todos los tejidos animales y su papel esencial en la homeostasis y la reparación natural de estos, la investigación biomédica ha centrado gran parte de su atención en su potencial terapéutico. Aunque los estudios experimentales y los ensayos clínicos en humanos avanzan de manera significativa, proporcionando evidencia consistente de sus beneficios, las agencias reguladoras continúan siendo bastante estrictas en cuanto a su aplicación clínica en humanos.

En el ámbito de la medicina veterinaria, la menor rigidez legislativa ha facilitado una mayor adopción de la terapia celular como alternativa terapéutica en comparación con la aplicación en seres humanos. Desde principios de la década pasada, en un inicio en Estados Unidos y posteriormente en Europa, comenzaron a surgir empresas que ofrecen tratamientos basados en células madre para pacientes veterinarios. La investigación y aplicación veterinaria de la terapia de regeneración con células madre se realiza codo con codo con la humana, porque al fin y al cabo, ambas medicinas, veterinaria y humana, son dos caras de la misma moneda

Terapia génica 

En el mismo sentido, la terapia génica se ha desarrollado como una estrategia para tratar enfermedades humanas mediante la transferencia de material genético a las células del individuo. Por lo general, este proceso tiene como objetivo restaurar una función celular perdida o defectuosa, incorporar una nueva función o interferir con una función existente. Las diferentes aproximaciones en terapia génica se fundamentan en la interacción de tres elementos esenciales: el material genético que se transfiere, el método utilizado para dicha transferencia y el tipo de célula que recibirá este material genético. Este es un campo en el que también se ha empezado a incursionar en la medicina veterinaria. 

El material genético transferido a la célula diana puede variar ampliamente. Este incluye genes naturales, fragmentos de ADN que codifican proteínas con efectos biológicos conocidos o genes quiméricos, diseñados en el laboratorio para producir proteínas artificiales (fig. 1). Además, existe otro tipo de material genético que no actúa a través de la síntesis de proteínas, como las ribozimas, las secuencias antisentido y el ARN interferente. Estas son secuencias cortas de ácidos nucleicos que se unen de manera específica a secuencias de ADN o ARN, bloqueando su expresión y permitiendo que la célula pierda una función de manera selectiva.

Para proteger y transferir genes a las células diana, se emplean vehículos llamados vectores, siendo los vectores virales los más utilizados. Estos se diseñan eliminando las partes esenciales del genoma viral responsables de su replicación y reemplazándolas por los genes que se desean insertar en las células. La región que contiene estos genes se denomina cassette y suele incluir el transgén terapéutico y un promotor, una secuencia de ADN que regula la expresión del transgén.  

Figura 1. Ilustración en 3D de una célula inmunitaria del receptor de antígeno quimérico diseñado genéticamente con cadena génica ARNm implantada

El promotor puede ser universal, que permite la expresión del transgén en cualquier célula transducida; específico de tejido, activando la expresión solo en determinados tipos de células; o inducible, donde el transgén se expresa únicamente en presencia de un fármaco específico, como tetraciclina o mifepristona.  

Los vectores virales son los sistemas más eficientes para la transferencia de genes, ya que pueden infectar un alto porcentaje de células diana sin replicarse ni causar enfermedad en el paciente. Entre los más empleados destacan los retrovirus y los adenovirus. Los retrovirus integran su material genético en el genoma de las células en división, lo que garantiza que la progenie celular también portará el transgén. Esta característica los hace ideales para la corrección permanente de enfermedades genéticas mediante la transferencia genética ex vivo. Por su parte, los adenovirus ofrecen alta capacidad de transferencia y son utilizados en aplicaciones específicas, dependiendo de los requerimientos terapéuticos.  

Aunque el número de medicamentos de terapia génica registrados sigue siendo limitado, esta tecnología ha demostrado ser una herramienta de gran relevancia para tratar numerosas enfermedades, incluidas algunas que carecían de opciones curativas hasta ahora. Este es el caso de ciertas enfermedades monogénicas, así como de otras condiciones donde los avances recientes han mostrado resultados prometedores.  

La terapia génica en veterinaria es una disciplina emergente que implica la transferencia de material genético a las células de animales para tratar o prevenir enfermedades. Aunque la aplicación de esta tecnología en medicina veterinaria todavía está en sus primeras etapas, ha mostrado un gran potencial para el tratamiento de enfermedades que hasta ahora carecían de opciones terapéuticas eficaces.

Aplicaciones y retos en medicina veterinaria

  • Enfermedades genéticas. La terapia génica puede ser utilizada para corregir defectos genéticos en animales, especialmente en razas susceptibles a enfermedades hereditarias. Ejemplos incluyen trastornos oculares en perros, como la atrofia progresiva de la retina y ciertas enfermedades metabólicas hereditarias.
  • Inmunodeficiencias. Se han realizado investigaciones sobre el uso de la terapia génica para tratar animales con inmunodeficiencias, como la inmunodeficiencia combinada severa (SCID) en animales como los perros, introduciendo genes para mejorar su sistema inmunitario.
  • Enfermedades musculares y neurodegenerativas. Se están investigando enfoques para el tratamiento de enfermedades musculares y neurodegenerativas en animales, similares a las que afectan a los humanos, como la distrofia muscular.
  • Oncología veterinaria. La terapia génica también tiene aplicaciones en el tratamiento de cáncer en animales. Se han explorado tratamientos que involucren la transferencia de genes que alteran el crecimiento de tumores o mejoran la respuesta inmunitaria contra el cáncer.
  • Enfermedades infecciosas. Hoy se investiga el uso de terapia génica para mejorar la resistencia de los animales a ciertas infecciones, como virus, bacterias y parásitos. Los investigadores están evaluando cómo los vectores genéticos pueden utilizarse para administrar genes que fortalezcan el sistema inmunitario de los animales.

Aunque prometedora, la terapia génica veterinaria enfrenta varios desafíos, como su regulación, ya que aún no existe una norma clara y estandarizada para la terapia génica en animales, lo que plantea riesgos en cuanto a la seguridad y la eficacia de los tratamientos. También existen implicaciones éticas, particularmente en lo que respecta a la modificación genética de animales y la creación de animales transgénicos, asuntos que siguen siendo un tema de debate. Por último, cabe señalar que la terapia génica es costosa, lo que limita su acceso a ciertos animales, especialmente en clínicas veterinarias fuera de contextos de investigación.

Células madre

La terapia regenerativa basada en células madre se está consolidando como una solución cada vez más eficaz y ampliamente utilizada para tratar diversas enfermedades en las que los enfoques tradicionales resultan insuficientes o ineficaces. Según los especialistas, estas terapias, combinadas con factores de crecimiento, han mostrado resultados prometedores en animales, especialmente en áreas como la oncología, las lesiones medulares, las patologías autoinmunes y trastornos inflamatorios, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), la displasia de cadera y la artrosis.

Definiciones

La mayoría de los expertos define las células madre (CM) como células indiferenciadas que, independientemente de su origen, tienen la capacidad de dividirse de manera asimétrica, conservando tanto una elevada capacidad de autorrenovación como la habilidad de diferenciarse, en respuesta a estímulos específicos, hacia células progenitoras o precursoras de los tres linajes embrionarios: ectodermo, mesodermo y endodermo (fig. 2).

Figura 2. Representación en 3D. La división de la célula es el proceso de formación de dos o más células hijas de una célula madre 

Clasificación 

En términos generales, las CM se clasifican en función de dos criterios principales: su potencialidad y su origen o especificidad.

Potencialidad 

Las células madre se clasifican según su capacidad de diferenciación en cinco tipos principales:  

  • Totipotentes. Tienen la capacidad de formar todos los tipos celulares, incluyendo tejidos extraembrionarios y un organismo completo.  
  • Pluripotentes. Pueden diferenciarse en células derivadas de las tres capas embrionarias (ectodermo, mesodermo y endodermo), pero no formar tejidos extraembrionarios.  
  • Multipotentes. Están limitadas a generar células de varios tipos dentro de una misma capa embrionaria, como las células madre hematopoyéticas o mesenquimales.  
  • Oligopotentes. Pueden dar lugar a células de dos o más líneas celulares dentro de un mismo tejido.  
  • Unipotentes y apotentes. Solo generan un tipo celular específico en un tejido.  

Origen o especificidad 

Las células madre también se clasifican según su procedencia:  

  • Células madre embrionarias (CME). Estas células toti y/o pluripotentes se obtienen de la masa celular interna del blastocisto antes de la implantación en el útero.  
  • Células madre adultas (CMA) o somáticas. Usualmente se refieren a células madre mesenquimales estromales (CMM) multipotentes. Dentro de las CMA se distinguen:  
  • CMA inmaduras o fetales. Procedentes de tejidos fetales antes del nacimiento.  
  • CMA maduras. Obtenidas de tejidos u órganos después del nacimiento.  
  • Células madre pluripotentes inducidas (CMPi). Células adultas diferenciadas que recuperan su pluripotencialidad mediante técnicas de reprogramación genética.  

De todas estas, las CMM son las más investigadas y aplicadas en medicina veterinaria, tanto en pequeñas como en grandes especies.

Las fuentes más comunes para obtener CMM incluyen la médula ósea y el tejido adiposo, aunque también pueden emplearse otros tejidos, como las membranas amnióticas o cordones umbilicales, incluyendo tejidos extraembrionarios.  

Proceso de obtención

Para la obtención del material se siguen los siguientes pasos: 

  • Recolección del tejido. Se obtiene una muestra del tejido bajo condiciones controladas.  
  • Transporte al laboratorio. El tejido es transportado de manera aséptica para evitar contaminaciones.  
  • Procesamiento en el laboratorio. El tejido es sometido a técnicas de disgregado mecánico, procesamiento enzimático y centrifugación, descartando el sobrenadante. Los protocolos varían según la fuente y la especie del tejido.
  • Cultivo celular. La fracción de células madre mesenquimales estromales se cultiva en medios y condiciones específicas. Estas células se expanden mediante cultivos y subcultivos sucesivos. Una vez que el cultivo alcanza la confluencia, las células se desadhieren y se vuelven a cultivar para aumentar su número. En esta etapa, es importante controlar el número de pases de cultivo, ya que un exceso puede alterar las propiedades biológicas de las células.  
  • Criopreservación. Las células pueden ser congeladas en cualquier etapa del proceso para su uso futuro o subcultivo, permitiendo su almacenamiento a largo plazo.  

Tipos de trasplantes de CMM

  • Autólogo. Las células son extraídas y reimplantadas en el mismo individuo.  
  • Heterólogo o alogénico. Las células provienen de un donante de la misma especie.
  • Xenogénico. Las células son obtenidas de un donante de otra especie.  

Este proceso asegura la calidad y seguridad de las células para su posterior uso clínico, ya sea mediante administración sistémica o local.

Aplicaciones clínicas

En perros, la terapia con células madre ha mostrado resultados prometedores en diversos estudios. Por ejemplo, una investigación dirigida por Sung-Yong Rhew en la Universidad Nacional de Seúl evaluó la eficacia y seguridad de las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo en perros con diabetes mellitus dependiente de insulina. Los resultados indicaron una mejora en la capacidad de secreción de insulina, además de ayudar a prevenir complicaciones relacionadas con la enfermedad.  

Otro estudio, llevado a cabo en VetStem Biofarma INC. (Poway, Estados Unidos), exploró el uso de estas terapias en perros con osteoartritis. Con una alta calidad metodológica, los investigadores observaron una mejora significativa en los síntomas, además de una reducción de los efectos secundarios asociados con tratamientos convencionales. Esto se atribuye, en parte, a que estas terapias son mínimamente invasivas, presentan un bajo riesgo de rechazo y eliminan muchas de las complicaciones propias de procedimientos quirúrgicos.

No obstante, los beneficios de las terapias con células madre no se limitan a los perros. Un estudio liderado por Jessica Quimby, de la Universidad Estatal de Colorado, y Dori Borjesson, de la Universidad Estatal de Washington, revisó las aplicaciones clínicas de las células madre mesenquimales en gatos. Esto fue evaluado en condiciones como la gingivoestomatitis crónica, la enteropatía crónica y el asma, entre otras. Aunque las investigadoras enfatizaron la necesidad de realizar más estudios, los resultados preliminares son muy alentadores, ya que indican un potencial significativo para mejorar la calidad de vida en estos pacientes felinos.

Además, la terapia regenerativa con células madre está ampliando su alcance más allá de las mascotas para incluir animales de producción y aquellos bajo cuidado humano en zoológicos. En el caso del ganado, las células madre han ganado atención significativa debido a su capacidad de regeneración y plasticidad. Un estudio destacado de Amanda Hill (2019) subrayó el potencial clínico y biotecnológico de estas células en la industria ganadera.  

En los caballos, estas terapias se han aplicado principalmente para tratar lesiones musculoesqueléticas, como tendinopatías, que son frecuentes en esta especie. No obstante, según una revisión realizada por Talavera, la calidad de los estudios en caballos es aún limitada, lo que hace que sus conclusiones sean provisionales.  

Una situación similar se observa en la investigación aplicada a animales de zoológico. Estas instituciones han sido reconocidas por su importante papel en la conservación ex situ de especies, incluidas aquellas en peligro de extinción. En este contexto, además de los estudios preclínicos en ratones y primates como modelos para aplicaciones humanas, destaca una investigación publicada en 2022 en el Journal of Zoo and Wildlife Medicine. Este trabajo, de la Universidad de California, en colaboración con el zoológico de Houston, exploró nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos para la enfermedad hemorrágica por herpesvirus en un elefante asiático juvenil. Entre las estrategias empleadas, se utilizaron células madre mesenquimales derivadas de tejido umbilical de elefante, logrando avances significativos en el manejo de esta afección.

Comentario

La terapia celular representa un enfoque terapéutico innovador y con un enorme potencial, cuya aplicación en la práctica clínica podría transformar significativamente los paradigmas de tratamiento de numerosas enfermedades. No obstante, es imprescindible llevar a cabo más investigaciones tanto básicas como clínicas que validen científicamente sus beneficios específicos y permitan establecer protocolos claros en aspectos como la dosificación, las vías de administración, el número de infusiones y la procedencia de las células.  

Además, resulta fundamental estandarizar y regular las técnicas de laboratorio relacionadas con el aislamiento, cultivo, conservación y transporte de células madre hasta su uso clínico. Muchas de las enfermedades que surgen de manera espontánea en pacientes veterinarios actúan como modelos naturales de patologías humanas. Por ello, los avances y la experiencia adquirida en el uso de la terapia con células madre en estos casos pueden proporcionar información valiosa, sirviendo como una etapa intermedia entre los estudios experimentales y los ensayos clínicos en humanos.

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