Evaluación de dos tratamientos contra Cystoisospora spp. en perros

MVZ Rafael Heredia Cárdenas

Laboratorio de Diagnóstico Parasitológico Veterinario, Ecatepec de Morelos

Doctorado en Ciencias Agropecuarias y Recursos Naturales, Centro Universitario UAEM Amecameca

Resumen

La cistoisosporidiosis es una enfermedad parasitaria producida por protozoarios del género Cystoisospora, asociados con enteritis de distintos grados. Pueden presentarse desde heces blandas hasta heces diarreicas con sangre e incluso llega a ocurrir la muerte del individuo. Existen en el mercado actual varias opciones para el tratamiento de la cistoisosporidiosis, una de ellas toltrazuril, que puede encontrarse simple o compuesto con sustancias activas que hacen sinergia, lo que, tomando en cuenta que un porcentaje importante de las parasitosis son mixtas, resuelve parte de esta problemática. Para este estudio se incluyeron 24 perros infectados naturalmente con Cystoisospora spp., los cuales se dividieron en dos grupos y fueron tratados con una sola dosis de toltrazuril y con una combinación de closantel, febantel, prazicuantel y toltrazuril. Se realizaron cinco muestreos en los días 1 pretratamiento y 2, 3, 4 y 10 postratamiento. Ambos tratamientos redujeron el porcentaje de eliminación de ooquistes al 100% a los 10 días, aunque el tratamiento con la combinación obtuvo mayor porcentaje de disminución en los primeros días que el grupo tratado con toltrazuril simple.

Palabras clave: Cystoisospora, parásitos, toltrazuril, ooquistes

Abstract

Cystoisosporiasis is a parasitic disease caused by protozoa of the genus Cystoisospora, associated with varying degrees of enteritis. Symptoms can range from soft stools to bloody diarrhea, and in some cases, death of the individual can occur. There are several treatment options for cystoisosporiasis available currently, one of which is toltrazuril. It can be found either alone or combined with active substances that work synergistically, which addresses part of the issue considering that a significant percentage of parasitic infections are mixed. For this study, 24 dogs naturally infected with Cystoisospora spp. were included. They were divided into two groups and treated with a single dose of toltrazuril and a combination of closantel, febantel, praziquantel, and toltrazuril. Five samples were taken on day 1 before treatment and on days 2, 3, 4, and 10 after treatment. Both treatments reduced the percentage of oocyst shedding to 100% by day 10, although the combination treatment achieved a higher percentage reduction in the early days compared to the group treated with toltrazuril alone.

Keywords: Cystoisospora, parasites, toltrazuril, oocysts

Introducción 

Los coccidios del género Cystoisospora spp. son parásitos intestinales comunes de perros, gatos y humanos. Durante años se han reconocidos como patógenos potenciales de los hospederos mencionados.1 Los perros son hospedadores de cuatro especies: Cystoisospora canis, Cystoisospora ohioensis, Cystoisospora neorivolta y Cystoisospora burrowsi.2,3

Se ha reportado que Cystoisospora spp. tiene una amplia distribución mundial. La infección en perros y gatos varía del 3% a más del 30%. Los cachorros adquieren coccidios a través de la ingestión de ooquistes esporulados del medio ambiente o de huéspedes paraténicos como los roedores. En el intestino, los esporozoítos se desarrollan a lo largo de varias generaciones en la pared intestinal. Algunos migran a los ganglios linfáticos mesentéricos u otros tejidos y forman quistes.4 El periodo de prepatencia es de aproximadamente 7 a 11 días. La infección se caracteriza por causar diarrea en cachorros menores a 6 meses de edad y en perros inmunodeprimidos.5

Existe una gran variabilidad entre especies de Cystoisospora spp., por lo que los ooquistes se han clasificado de acuerdo con características tales como el tamaño, la forma y de ciclo biológico. Los ooquistes grandes y fusiformes (25-35 micras) pertenecen a la especie C. canis, mientras que los ooquistes intermedios (17-23 micras) pertenecen a C. ohioensis; por su parte, los ooquistes pequeños (10-13 micras) corresponden a la subfamilia Toxoplasmatinae, como Neospora caninum y Hammondia.6 Los ooquistes son excretados no esporulados y esporulan a las 40 horas a 20°C, 24 horas a 25°C, 12 horas a 30°C y 8 horas a 38°C; cabe destacar que la esporulación no ocurre por encima de 45°C.6

La detección de ooquistes en heces facilita el diagnóstico. Puede usarse cualquiera de los métodos de flotación para detectar coccidiosis, ya que su gravedad específica es inferior. Los merozoitos pueden estar presentes en frotis fecal de diarrea aguda.7 Sin embargo, el número de ooquistes medidos, el medio de suspensión y la cantidad de presión aplicada entre el cubreobjetos y el portaobjetos pueden afectar las medidas.8

Se han empleado terapias con varios fármacos anticoccidiales (amprolio, furazolidona, ponazuril, diclazuril, toltrazuril) para tratar Cystoisospora spp. en infecciones en perros y gatos. El número de ooquistes excretados se reduce notablemente por la administración de toltrazuril, la cual puede acelerar la resolución de los signos clínicos y disminuir la contaminación ambiental.9

Toltrazuril ha tenido efecto en todas las fases endógenas y ha demostrado ser eficaz en aplicaciones únicas a dosis de 10, 20 o 30 mg/kg de peso vivo en perros infectados experimentalmente y de forma natural con Cystoisospora spp., logrando inhibir la eliminación de ooquistes.10 Toltrazuril, el cual es un compuesto de triazinetriona, usada para tratar la coccidiosis, además de tener un espectro antiprotozooario, también posee propiedades antimicrobianas, anticonvulsivas e incluso se sabe que tiene efectos antiinflamatorios y analgésicos. En la clínica veterinaria se ha utilizado para tratar y controlar enfermedades por protozoarios como Eimeria spp., Giardia spp., Cystoisospora spp., y Toxoplasma gondii, entre otros.11-13 Mientras tanto, febantel es un antihelmíntico de amplio espectro que pertenece a la clase química difenilsulfuro y es utilizado para tratar parasitosis causadas por nematodos.14 Closantel es un fármaco que pertenece al grupo de las salicilanilidas y es comúnmente utilizado para tratar y prevenir infecciones por nematodos y trematodos,15 aunque se ha aplicado como tratamiento de sarna demodécica vía oral y parenteral tanto en perros16 como en ganado.17 Otro antiparasitario comúnmente utilizado en la clínica veterinaria es prazicuantel gracias a su efecto sobre cestodos; asimismo, se ha comprobado su eficacia contra trematodos.18

El tratamiento paliativo es necesario en casos en que la presentación clínica es variante y compromete incluso la vida del paciente. La terapia abarca desde el reemplazo de electrolitos hasta intervenciones de medicina interna.7

El objetivo de este estudio fue medir la disminución de ooquistes de Cystoisospora spp. en heces de perros tratados con dos productos, uno simple y otro en combinación.

Material y métodos

Luga

Los pacientes pertenecían al municipio de Ecatepec, Estado de México. El estudio se realizó en los meses de marzo-septiembre de 2022. Las muestras fueron analizadas en el laboratorio de parasitología “Diagnóstico Parasitológico Veterinario”, ubicado en Ecatepec, Estado de México. El proyecto se desarrolló en el marco del programa de prestación de prácticas profesionales del Departamento de Extensión y Vinculación del Centro Universitario UAEM, Amecameca. 

Animales

Se incluyeron en este trabajo perros que acudieron a consulta al Centro Integral Veterinario CIVET ubicado en Ecatepec de Morelos, los cuales presentaban problemas gastrointestinales. Se incluyeron en este trabajo los animales que presentaron diagnóstico positivo a Cystoisospora spp. o positivo a Cystoisospora spp. y otro parásito en heces mediante un análisis coproparasitoscópico. Se seleccionaron 24 perros (9 machos y 15 hembras) con un rango de edad de 6 meses a 9 años, con un promedio de 4.1 años (±2.7) años, de cualquier raza y estado de salud. A los propietarios se les explicó con detenimiento el propósito del estudio; posteriormente leyeron y firmaron un consentimiento informado en el que autorizaron la participación de la mascota en el proyecto y también la administración del tratamiento, así como el compromiso de llegar hasta el final de la investigación.

Los criterios de inclusión para este estudio fueron los siguientes: los perros debían ser positivos a Cystoisospora spp. y/o más parásitos; ninguno de los perros tuvo tratamiento antihelmíntico tópico o sistémico antes del estudio; durante el periodo del estudio, los pacientes permanecieron en condiciones habituales de vivienda y alimentación; y no se les administró ningún otro tratamiento médico.

El estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética del Centro Universitario UAEM, Amecameca, y aceptado por el programa de prestación de prácticas profesionales del Departamento de Extensión y Vinculación Centro Universitario UAEM, Amecameca.

Muestras 

A todos los pacientes se les realizó una historia clínica y un examen físico; durante este último se tomaron muestras de heces de cada uno de los pacientes directo del recto y se almacenaron en bolsas de plástico. Las muestras de heces fueron analizadas mediante la técnica de centrifugación-flotación de Faust, utilizando una solución saturada de sulfato de zinc al 33% (SG 1.18) para detectar ooquistes o huevos de parásitos, poniendo mayor atención a Cystoisospora spp. Las muestras se examinaron cuidadosamente en un microscopio óptico con aumentos de 4×, 10× y 40×, recorriendo todo el montaje. Para que el paciente fuera considerado como positivo se debió observar al menos un ooquiste de Cystoisospora spp. en cualquiera de sus estadios: ooquistes esporulados u ooquistes no esporulados. Las muestras fueron analizadas por el mismo investigador, el cual no sabía a qué grupo pertenecían las muestras; se realizó un análisis de heces de cada perro por 4 días consecutivos y después a los 10 días.

Se realizó el recuento de ooquistes por portaobjetos, por campo en objetivo 10× para determinar el número de ooquistes por individuo en cada muestreo hasta el final del estudio.

Tratamiento

Los individuos se dividieron en dos grupos: (1) tratamiento con Etozuril® (n=12) y (2) tratamiento con Zuri-cox® (n=12). Cada grupo se formó completamente al azar de la siguiente manera: se asignó un número a cada perro a la admisión al estudio y usando una hoja de cálculo, se aplicó el comando “aleatorio.entre”. Se realizaron cinco evaluaciones los días 1, 2, 3, 4 y 10. Los perros fueron muestreados y tratados el día 1 con una dosis por vía oral de Etozuril®, que contiene una combinación de closantel 100 mg, febantel 150 mg, prazicuantel 50 mg y toltrazuril 200 mg, a dosis de 1 tableta para 10 kg/PV, equivalente a 20 mg de toltrazuril/kg de peso en una sola administración. El grupo 2 fue tratado con Zuri-cox®, que contiene toltrazuril al 5% a una dosis de 20 mg/kg con una sola administración.

Análisis estadístico

Los datos obtenidos de cada evaluación fueron concentrados en una hoja de cálculo para posteriormente ser analizados. Se aplicó una prueba de normalidad para conocer la distribución de los datos y estos se analizaron mediante la prueba de matched pairs para comparar las evaluaciones por grupo y por semana de los análisis coproparasitoscópicos de los pacientes, con un alfa de 0.05 utilizando el software estadístico JMP 8.0.

Resultados

Los perros tratados con toltrazuril presentaron disminución de ooquistes desde el segundo día de tratamiento, aunque el grupo tratado con Etozuril® tuvo una disminución estadísticamente significativa (cuadro 1), a diferencia del grupo tratado con Zuri-cox® Por el contrario, del día 2 al día 3, Zuri-cox® sí tuvo una disminución significativa en la excreción de ooquistes de Cystoisospora spp. y el grupo tratado con Etozuril® sí mostró disminución, pero no fue estadísticamente significativa. Del día 3 al día 4 ambos tratamientos tuvieron disminución en la excreción de ooquistes y ambos fueron significativos, aunque cabe mencionar que el tratamiento con Etozuril® tuvo una diferencia altamente significativa (<0.0001*). Del día 4 al día 10 postratamiento, los pacientes no presentaron ooquistes en las heces, como se puede observar en la figura 1.

TratamientoDía 1-2Día 2-3Día 3-4Día 4-10

Zuri-cox®

Núm. quistes 33.3-27.927.9-2424-15.415.4-0
% reducción 16.327.9
p-valor0.070.04*0.01*0.0001*

Etozuril®% reducción

Núm. quistes 37.3-19.419.4-12.812.8-3.93.9-0
p-valor0.0005*0.110.0001*0.0001*
Cuadro 1. Comparación de la media de ooquistes de Cystoisospora spp. por semana en perros tratados con Etozuril® y Zuri-cox®. Alfa < 0.05 significativo *

Figura 1. Comparación de la media de ooquistes por día de tratamiento contra Cystoisospora spp.

En el cuadro 2 se pueden observar los resultados del porcentaje de disminución de ooquistes en ambos tratamientos por día. Al segundo día postratamiento, en los perros tratados con Etozuril® se redujo la excreción de ooquistes al 48%, en comparación con los tratados con Zuri-cox®, en los que se redujo al 16.3%, mostrando Etozuril® 2 veces mayor reducción. Al día 3 postratamiento, Etozuril® obtuvo un 65.7% de reducción de excreción de ooquistes comparado con Zuri-cox® con el 27.9%. Al día 4, Etozuril® estaba cerca del 90% de reducción de ooquistes, mientras que Zuri-cox® ya rebasaba el 50%. Para el día 10, ambos tratamientos habían reducido la excreción al 100%.

TratamientoDía 1Día 2Día 3Día 4Día 10
Zuri-cox®
Núm. quistes33.327.92415.40
% reducción016.327.953.7100
Etozuril®
Núm. quistes37.319.412.83.90
% reducción04865.789.6100
Cuadro 2. Comparación del porcentaje de reducción de ooquistes en heces de pacientes tratados con Etozuril® y Zuri-cox®. El porcentaje de reducción está calculado comparando el día inicial con el día consecutivo hasta el final del estudio. 

Discusión

Los coccidios del género Cystoisospora spp. causan diarreas de leves a graves en los perros. En esta ocasión se estudiaron los efectos del tratamiento con toltrazuril simple o en combinación sobre la cistoisosporidiosis en condiciones de infección natural.

En un estudio realizado por Daugschies et al.10 se infectaron experimentalmente 24 cachorros con ooquistes de Cystoisospora ohioensis. Tres grupos de seis cachorros fueron tratados con 10, 20 o 30 mg/kg de peso corporal de suspensión de toltrazuril (5%); los seis cachorros restantes sirvieron de control no tratado. Por otra parte, se incluyeron en el trabajo perros infectados naturalmente en un criadero y se les administraron dosis de 10 y 20 mg/kg de peso corporal. En ambos casos se registraron la excreción de ooquistes y los datos clínicos. En condiciones experimentales, los cachorros no tratados excretaron ooquistes a partir de los 6 días posinfección (dpi) y sufrieron diarrea con moco y hemorrágica. A los 12 dpi, cuatro de los seis cachorros no tratados murieron. Independientemente de la dosis, el tratamiento con toltrazuril suprimió totalmente la excreción de ooquistes y no se observaron diarreas ni otros signos de enfermedad en los grupos tratados. Las infecciones naturales por Cystoisospora se detectaron regularmente durante la tercera o cuarta semana de edad en las instalaciones de cría de perros, aunque no siempre se asociaron con diarrea. Una única aplicación oral de toltrazuril anuló la excreción de ooquistes y los cachorros tratados siguieron siendo coproscópicamente negativos durante las 2 a 4 semanas siguientes. Dichos resultados concuerdan con los hallazgos de esta investigación, ya que el número de ooquistes en heces disminuyó a cero con un solo tratamiento en el transcurso de 10 días. La disminución se observó desde el día 2 postratamiento y continuó con ese comportamiento hasta el día 10, en que el recuento de ooquistes disminuyó a cero, como se muestra en la figura 1. Esto se debe a que toltrazuril impide el desarrollo de los distintos estadios de los coccidios (fase sexual y asexual), produciendo anormalidades en el aparto de Golgi, retículo endoplasmático y espacio perinuclear, lo que impide la división celular y la formación de la pared del microgameto y del macrogameto. Los metabolitos más importantes de toltrazuril son toltrazuril-sulfóxido y toltrazuril-sulfona, que mantiene la actividad antiprotozoaria, además de que persiste por más tiempo y a mayores concentraciones, lo que explica el por qué en este estudio la excreción de ooquistes en heces sigue disminuyendo después de la aplicación hasta los 10 días. 

En el mercado se encuentran actualmente diversas combinaciones de sustancias activas que tienen sinergia en el tratamiento de enfermedades parasitarias y ofrecen buena eficacia, como reportan Petry et al. en 2011.19 Se estudiaron los efectos de toltrazuril en un producto combinado en suspensión oral para perros que contiene 0.1% de emodepside y 2% de toltrazuril (0.9 mg de emodepside + 18 mg de toltrazuril por mL) en 18 gatitos infectados experimentalmente, cada uno con un total de 1 × 105 ooquistes de una mezcla de Cystoisospora felis e Cystoisospora rivolta. Tras un periodo de 3 días después de la infección, dos grupos de seis gatitos fueron tratados durante el periodo prepatente con una dosis única de 0.45 mg de emodepside + 9 mg de toltrazuril/kg de peso corporal o con 0.9 mg de emodepside + 18 mg de toltrazuril/kg de peso corporal. Un grupo de seis gatitos sin ningún tratamiento sirvió de control. El día 5 después de la infección, los gatitos no tratados comenzaron a excretar ooquistes. El tratamiento con ambas dosis de toltrazuril redujo significativamente la excreción de ooquistes. Tras la dosis única más alta, la reducción de ooquistes de ambas Cystoisospora spp. fue más pronunciada (96.7 a 100%) en comparación con la dosis más baja (57.2 a 100%). Estos resultados fueron similares a los reportados, encontrándose que la disminución de ooquistes comenzó a partir del día 2 hasta el día 10, con un porcentaje de disminución en ambos tratamientos (100% Etozuril® y Zuri-cox® al día 10) aunque con una disminución mayor en el grupo tratado con Etozuril® (89.6%) y Zuri-cox® (53.7%) al día 4 y con una disminución aún más marcada al final de las evaluaciones en ambos. Se puede inferir que este comportamiento en la disminución de ooquistes se debe a la combinación de activos en Etozuril®, entre estos febantel y sus metabolitos fenbendazol y oxifenbendazol, que tienen efecto sinérgico con toltrazuril al tener dos mecanismos de acción distintos contra protozoarios, mejorando la eficacia después de la administración oral, con un 100% de eficacia en menos de 10 días. Los datos obtenidos en este estudio representan casos de pacientes en entornos que no sufrieron modificación (probablemente siguieron contaminados); sin embargo, ilustran que es posible que existan altas tasas de coinfección. Aunque la prevalencia observada de infecciones mixtas no era de relevancia para este trabajo, los datos demuestran una exposición relevante a nematodos y cestodos, así como a Cystoisospora spp. y Giardia spp. en un mismo individuo y entorno. Por lo tanto, no debe subestimarse la importancia de la coinfección por parásitos gastrointestinales y debe considerarse la utilización de combinaciones con efecto sinérgico 

Altreuther et al.20 realizaron tres estudios de campo en los que evaluaron la eficacia y la seguridad de una nueva formulación que contiene emodepside más toltrazuril (Procox® suspensión para perros) contra infecciones parasitarias adquiridas de forma natural en perros. En dos estudios, los perros positivos a nematodos gastrointestinales y/o Cystoisospora spp. fueron tratados con emodepside/toltrazuril en suspensión (al menos 0.45 mg de emodepside más 9 mg de toltrazuril/kg de peso corporal) o un producto de referencia que contenía milbemicina oxima más praziquantel (Milbemax®) o sulfadimetoxina (Kokzidiol SD®) a las dosis recomendadas. El tercer estudio investigó la eficacia en el periodo prepatente y patente de Cystoisospora spp. en comparación con un grupo de control no tratado, incluyendo a perros negativos a Cystoisospora que corrían el riesgo de desarrollar una infección patente durante el estudio. En los perros tratados con emodepside/toltrazuril contra la infección por nematodos, los recuentos de huevos fecales se redujeron en un 100% (producto de referencia: 99.7%). Del mismo modo, en los perros que habían sido tratados contra la infección patente por Cystoisospora spp., los recuentos de ooquistes en las heces se redujeron en un 100% (producto de referencia: 99.0%). En ambos estudios, el análisis estadístico demostró la superioridad respecto a los productos de referencia (p ≤ 0.009). Los perros tratados con emodepside/toltrazuril en suspensión durante la sospecha de infección prepatente por Cystoisospora spp. tuvieron un menor recuento de ooquistes fecales después del tratamiento en comparación con los perros no tratados (p < 0.0001). Los estudios demostraron que la suspensión de emodepside/toltrazuril es segura y altamente eficaz contra nematodos y Cystoisospora spp. en condiciones de campo, resultados que coinciden con los encontrados en este estudio, ya que los perros incluidos presentaban una infección natural con Cystoisospora spp. y los tratamientos administrados superaron el 50% de reducción de ooquistes en heces a los 4 días postratamiento; a los 10 días no hubo presencia de ooquistes en heces. Es importante mencionar que no se cambiaron las condiciones de alojamiento ni alimentación y no se administró otro tratamiento durante el estudio. 

Conclusiones

La aplicación de Etozuril® fue bien tolerada y no se observaron efectos adversos. Aplicándolo como dosis única, es adecuado para controlar y disminuir el número de ooquistes excretados en heces en menos de 10 días en caso de una infección por Cystoisospora spp. en caninos. Para evitar la propagación de la Cystoisospora spp. se deben tomar diversas medidas para evitar sobre todo reinfecciones y contaminación con ooquistes, como evitar el hacinamiento de animales; pacientes y mascotas con acceso a agua potable libre de protozoos; control de esquemas de salud preventiva, como vacunación y desparasitación; limpieza y desinfección de jaulas, camas, fómites y entorno del paciente; y eliminación y desecho de excretas diariamente.

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